2011年，程一笑创造了快手的前身——动图生成工具GIF快手。 也是在这一年，何炅拼接了多张与汪涵合影的GIF动图，这些动图在社交媒体上广泛传播，最初两年，GIF快手积累超过90万用户。
自2013年快手由工具转型为短视频社交平台起，程一笑担任首席产品官，负责产品相关的事务。
2021年10月29日，快手发布公告称，即日起，快手两位联合创始人调整分工，宿华任董事长，程一笑任CEO。
2022年4月14日，快手授出合共3246770份可认购股份的购股权给予程一笑。
2020年12月18日，《2020中国品牌人物500强》第120位。
2021年，入选2021胡润U40青年企业家榜。
2022年3月，以285亿财富位列《2022家大业大酒·胡润全球富豪榜》第772名。
2022年，以34亿美元财富位列《2022年福布斯全球亿万富豪榜》第883位。
程一笑认为，快手应是一个包容且多元化的内容社区，能包容各行各业、拥抱每一种生活方式以及每一个普通人和他们的独特故事，为用户提供符合其兴趣的多元化内容。
程一笑，希望快手能在未来更好地为用户创造出更多有意思、有价值的东西来，打造一个最有温度、最值得信任的社区。让有恒心者有恒产，有恒产者有恒心，让用户们都能生活得再好一点。
2021年2月5日，快手上市，程一笑发表IPO演讲，我们尊重我们的用户，我们也尊重他们的每一份劳动和创造。展望未来，希望能够打造一个最有温度、最值得信任的社区，让有恒心者有恒产，有恒产者有恒心，让我们的用户们，都能生活得再好一点。
2018年，程一笑参加《中国企业家》企业领袖年会并发表演讲，“普惠、简单、不打扰；用户导向、数据驱动；AI贯穿全业务流程，”程一笑表示，这是快手一直坚持的三个理念。