在家庭的影响下，卢毅4岁开始学习书法，7岁开始参加国内各种比赛。
1993年，卢毅被时任中央电视台《人间万象》栏目摄影师的毕福剑选中，参与拍摄栏目短剧《风筝飘飘》。之后，作为嘉宾小演员，常驻青岛电视台少儿频道。
1996年，卢毅进入青岛小海燕艺术团（现青岛小海燕业余培训学校）学习合唱。1999年，进入青岛第三十九中学艺术班就读初中（知名校友：唐国强、倪萍、陈好、翟天临、张山），专业学习表演。
2002年初中毕业后，卢毅考进私立高中青岛志成实验中学就读。
2006年，在恩师刘元鸣（青岛市博物馆馆长、山东艺术学院硕士生导师）的栽培下，拿到了中央戏剧学院2006级导演系导演表演混合班的录取通知书。
2006-2010年，卢毅在中戏进行舞台剧导演、表演的学习。在校期间，他连续两次获得国家奖学金 ，当选为北京市三好学生 、优秀班干部，作为06级导表混合班的班长，带领全班成为“2010年度北京市优秀班集体” 。
2022年3月1日，参演的都市情感剧《我们好好在一起》播出，在剧中饰演梁长久 。
小说改编：张爱玲《霸王别姬》中饰演项羽
苏青《我的手》中饰演富家公子
剧本片段：《松林深处》中饰演本杰明
《雷雨》中饰演周萍
《我可怜的马拉特》中饰演马拉特
《瞎了一只眼》中饰演辛田
《最前的和最后的》中饰演基思
《马》中饰演狄萨特
《光藓》中饰演船长
《恭顺的妓女》中饰演黑人
《欲望号街车》中饰演斯坦利
《人质》中饰演抢劫者
大戏：《秦王政》中饰演吕不韦并在国家大剧院进行演出
其他：在校期间获得2008-2009学年度国家一等奖学金
2007年参加教育部主办助学贷款晚会演出小品
2008年参加CCTV小品大赛演出小品《艺考》
话剧：《秦王政》中饰演吕不韦
《罗慕路斯大帝》中饰演鄂多亚克
林兆华工作室《回家》中饰演老人声音
《别折腾》中饰演帅哥
《东施西施》中饰演老板
《叶企孙》中饰演管家李大勺
胶片电影：《情系喀斯特》饰男二猫儿