2001年，洪洙贤首次触电大银幕，在爱情电影《爱的蹦极》饰演女高中生，以演员身份正式出道 ；同年，
她凭借年代剧《东洋剧场》获得KBS演技大赏女子新人奖。2003年9月，洪洙贤与郑智薰、孔孝真合作主演的都市言情剧《尚道上学去》播出，饰演从小在孤儿院长大、渴望爱情的女孩莎拉，凭借该剧获得KBS演技大赏女配角奖 。10月，她在古装剧《王的女子》中饰演了仁穆王后一角 。
2004年，洪洙贤首次担任电视剧女主角，搭档南宫珉主演日日家庭剧《我的心肝宝贝》，饰演个性坚强、勇敢面对困难的有氧舞蹈老师高希秀 。
2005年，洪洙贤在浪漫爱情剧《只有你》中饰演颇有自信、对爱执着的富家千金池秀妍 。2006年，她担任古装历史剧《大祚荣》女主角，在剧中饰演大祚荣的王后淑英 。
2008年，洪洙贤首次担纲电影女主角，与苏志燮
、姜至奂联袂主演动作片《电影就是电影》，饰演对男友不离不弃的电影演员姜美娜，该片达到150万观影人次 。2009年4月，洪洙贤主演生活喜剧《她的style》，饰演个性单纯的电视购物广播局化妆师孔美周 。随后，她与金来沅、严正花合作出演了犯罪电影《仁寺洞丑闻》，饰演硬派女刑警崔河京 。10月，她在爱情剧《天使的诱惑》中扮演从小在孤儿院长大的善良护士尹在熙 ，2010年，她友情出演了第15届釜山国际电影节闭幕电影《山茶花》。
2011年5月，洪洙贤因在爱情喜剧《对我说谎试试》中饰演颇有个性的柳小兰而受到关注 。11月，她与朴施厚、文彩元联袂主演古装剧《公主的男人》，饰演无法决定自己命运的敬惠公主，凭借该剧获得KBS演技大赏中篇剧集优秀演技奖 。
2012年1月，洪洙贤与李凡秀、郑丽媛合作主演职场喜剧《工薪族楚汉志》，饰演高学历又聪慧执着的职场精英车虞姬 。5月，她担纲有线台channel A浪漫爱情剧《再见，老婆》女主角，与柳时元搭档扮演一对结婚多年的夫妻 。12月，她在独幕剧《再一次的婚礼》中饰演了婚礼策划师荷京。
2013年4月，洪洙贤与刘亚仁、金泰希联袂主演古装剧《张玉贞》，饰演温柔贤淑的仁显王后 。9月，她主演家庭情感剧《爱能给别人吗》，饰演善解人意、对工作认真负责的女主角宋美珠，凭借该剧获得MBC演技大赏连续剧部门优秀演技奖 。2014年3月，洪洙贤成为SBS综艺节目《Roommate》第一季固定成员 。2015年，她时隔一年回归荧屏，主演了周末家庭剧《妈妈》，饰演出身名门学府、聪明伶俐的服装公司职员李世玲 。
2016年，洪洙贤受邀出演了SISTAR的歌曲《One More Day》MV。
2005年，洪洙贤担任听觉残疾人宣传大使以及禁烟守护天使
。2007年8月，她担任公州天马申相玉青年电影节公益宣传大使。2009年10月，洪洙贤出席第4届Love you W乳腺癌筹备慈善基金活动 。2010年，她被委任为2010年釜山国际广告节亲善大使 ；同年，她还担任了幸福慈善财团宣传大使。
洪洙贤接拍的剧集都取得了不错的成绩，而她本身也赋予了角色光彩，深受观众喜爱（网易娱乐评） 。她在电视剧《妈妈》中将角色演绎得颇为生动，在剧集前半段就抓住了观众的视线，随着剧情的展开，她真实地刻画了角色成长的面貌，为剧集增添不少趣味。洪洙贤既自然又引能引发共感的演技让“李世玲”这个角色更加形象立体，散发出魅力，展现了更为成熟的一面，引起关注（搜狐韩娱评） 。