1998年，16岁时，她搬到了纽约，并进入李·斯特拉斯伯格戏剧学院，学习了古典戏剧 。2005年，吴恬敏取得纽约州立大学帕切斯分校戏剧艺术学院的艺术学士学位 。大学时期，她还在打工的餐厅遇到过华人导演李安。大学毕业后，她学习了心理语言学，并考虑过进入哥伦比亚大学进修言语病理学 。
2015年，与兰道尔·朴合作主演喜剧剧集《初来乍到第一季》，该剧根据华裔美国厨师黄颐铭的同名回忆录改编 ，她凭借该剧入围第5届美国电视评论协会大奖喜剧类最佳表演奖；同年，由其出演的电视剧《初来乍到第二季》首播。
2016年，由其出演的电视剧《初来乍到第三季》首播。2017年，入选《时代周刊》“全球百大人物” ；同年，与布兰娜·布朗等联合出演的电视剧《东区恋人们第三季》首播；6月，与安吉拉·翠姆博、乔希·法德姆共同主演的喜剧电影《婚情告急》上映 ；9月，参与配音的动画电影《乐高幻影忍者大电影》上映；10月，由其出演的电视剧《初来乍到第四季》播出，她凭借该剧入围第8届美国评论家选择电视奖喜剧类最佳女主角奖 。
2018年，与亨利·戈尔丁、杨紫琼联合主演爱情喜剧电影《摘金奇缘》，在片中饰演靠自己努力在社会上挣到一席之地的中产阶级朱瑞秋 ，她凭借该片入围第24届美国评论家选择电影奖喜剧片最佳女主角奖 、第76届美国电影电视金球奖最佳音乐及喜剧类电影女主角奖 ；10月，由其出演的电视剧《初来乍到第五季》首播。
2019年7月19日，参与配音的动画电影《未来机器城》上映 ；9月13日，与詹妮弗·洛佩兹、朱丽娅·斯蒂尔斯联袂主演的犯罪喜剧电影《舞女大盗》上映，她在片中饰演为了养活女儿和经济稳定，在一家俱乐部从事脱衣舞娘工作的单身母亲黛丝亭 ；9月27日，由其出演的电视剧《初来乍到第六季》播出。
2021年1月15日，为动画电影《许愿神龙》配音。
2021年5月21日，主演科幻电视剧《芸芸众生》播出。
2022年2月，出演的《鳄鱼莱尔》于11月18日在北美上映。 参演电视剧《终极名单》。
吴恬敏的父母皆从中国台湾移民，父亲是弗吉尼亚联邦大学的生物学与遗传学教授，母亲是电脑工程师，祖父母是没受过教育的笋农。吴恬敏在家四位姐妹中排行老三，除了她之外，姐妹不是硕士就是博士 。
2020年夏天，吴恬敏生下与音乐人男友Ryan Kattner的第一个孩子，是个女儿。
吴恬敏是一位在好莱坞大放异彩的亚裔演员，拥有求变的好奇心，以及率性直言的真性情 。她拥有邻家女孩般的甜美笑容，饰演喜剧角色精确到位 。演戏时，她给人全身心投注在角色中的感觉，一句台词能够有很多种表现方法。而且，她还愿意顺着其它演员的方式演下去。她的甜美，会让观众看到她被其他人排挤的时候，为她感到心疼 。同时，她善于尝试，喜欢挑战与自己有不同个性的角色。而在电影《初来乍到》中，扮演虎妈的她，连走路都很有气势 （《时尚芭莎》、Mtime时光网、《时尚芭莎》、亨利·戈尔丁综合评）。