莱莉·科奥从12岁开始了职业模特生涯。2005年，出演了音乐纪录片《家人眼中的猫王》 。
2010年，莱莉·科奥与克里斯汀·斯图尔特共同出演的电影处女作《逃亡乐队》上映 。2011年4月，与奥兰多·布鲁姆联袂主演的悬疑惊悚电影《一个好医生》在第11届纽约翠贝卡电影节首映 ，她在片中饰演了因肾脏感染而入院的黛安，她凭借该片入围了米兰国际电影节-最佳女配角奖。
2012年，与朱诺·坦普尔搭档主演女同电影《杰克与黛安》 ；5月，与约瑟芬·德·拉·鲍梅、米洛·文堤米利亚共同主演的爱情片《诅咒之吻》上映；9月，与西耶娜·米勒、大卫·摩斯共同主演的剧情片《黄色》上映；同年，参演由史蒂文·索德伯格执导的喜剧片《魔力麦克》 。2013年，担任贾斯汀·汀布莱克歌曲《TKO》MV的女主角 。2014年7月，她参演的15分钟短片《Madame Le Chat》发布 。
2015年，与汤姆·哈迪、查理兹·塞隆共同参演动作片《疯狂的麦克斯：狂暴之路》，她在片中饰演个性温柔、有同情心的Capable ；4月，与克里斯·泽尔卡联袂主演的犯罪片《南方》在第15届纽约翠贝卡电影节首映，莱莉·科奥还参与了该片的制作。
2016年1月，与吉娜·马隆、布鲁克林·戴可儿共同主演的剧情片《情歌》在圣丹斯国际电影节首映；4月，她主演的限定剧《应召女友第一季》开播，她在片中饰演了喜欢做应召女郎的法科学生Christine Reade ，她凭借该片获得了格雷丝女性大奖-最佳限定剧或电视电影类女主角奖 ，并入围第74届美国电影电视金球奖-最佳限定剧或电影电视女主角奖 ；5月，她出演的剧情电影《美国甜心》在第69届戛纳国际电影节首映 ，她凭借饰演的Krystal凭借该片入围第38届伦敦影评人协会奖-最佳女配角奖 、第32届美国独立精神奖-最佳女配角奖 。
2017年，与鲁妮·玛拉、杰森·席格尔、杰西·普莱蒙共同出演爱情科幻片《爱有来世》 ；4月，与凯瑟琳·基纳、凯特琳·德弗共同出演的剧情片《我们不属于这里》在加拿大首映；8月，与查宁·塔图姆、丹尼尔·克雷格联合主演的犯罪片《神偷联盟》上映，她在片中饰演了体育明星吉米·罗根的妹妹米莉 ；同月，与制作人Gina Gammell共同创立电影制作公司Felix Culpa ；同年，与乔尔·埃哲顿合作出演恐怖悬疑片《黑夜造访》 。
2018年5月，与安德鲁·加菲尔德共同出演的黑色犯罪惊悚片《银湖之底》在第71届戛纳国际电影节首映，该片由大卫·罗伯特·米切尔执导 ；与此同时，与乌玛·瑟曼、马特·狄龙共同出演的惊悚片《此房是我造》也在该影展首映 ；此外，她还在参演了HBO推出的传记电视电影《帕特诺》，该片改编自2011年发生的“桑达斯基性侵案” ；9月，与亚历山大·斯卡斯加德、杰弗里·怀特等人联合主演的冒险电影《黑暗杀机》登陆奈飞 。
2020年，她与艾丽西亚·维坎德、小林直己共同出演的黑色惊悚片《地震鸟》上映 。2021年10月1日，与杰克·吉伦哈尔、伊桑·霍克等主演的电影《罪人》登陆网飞。
2023年3月3日，出演的Amazon新剧《黛西与乐队》播出。
2023年，出演惊悚剧集《终极名单》第二季。
莱莉·科奥五官深邃，颇具埃尔维斯·普雷斯利的神韵 ，她拥有天使般的脸庞、好奇心十足的“洛莉塔般”纯真 。莱莉·科奥身上流淌着摇滚的血液 ，她坚毅的眼神让其浑身散发着冷峻、性感的内敛摇滚范儿 。莱莉·科奥靠着自己的才华、美貌和挑选作品的绝佳眼光在这个好莱坞电影圈里闯出了自己的一番天地 。她在《逃亡乐队》中展示她热爱摇滚音乐却不想当摇滚明星的独特个性 。她在《魔力麦克》中的金发红唇的性感形象给人留下了深刻的印象 。（新浪、《精品购物指南》、时光网、网易评）。