娜塔莉·多默尔是个成绩优秀的普通学生，她被视为书呆子，还经常会遇到欺凌问题。但腼腆怕羞的她却是个倔强的女孩，很多地方她都不服输暗暗努力，因此她不仅是学校网球队、篮球队的副队长，还争取到与学校演讲队一同环游地球。之后，原本有机会进入剑桥大学学习的娜塔莉最终误打误撞考入了韦伯道格拉斯戏剧艺术学院 。
2006年，参演电视剧《Rebus》。
2007年，与乔纳森·莱斯·梅耶斯、山姆·尼尔等联合出演爱情战争剧《都铎王朝第一季》，在剧中饰演亨利八世的王后安妮·博林，她凭借该剧入围双子星奖最佳连续剧最佳女主角奖 ；同年，出演由迈克尔·莱德福执导的惊悚犯罪电影《完美无瑕》 。
2008年，由其出演的电视剧《都铎王朝第二季》播出；同年，与朱莉亚·麦肯齐、本尼迪克特·康伯巴奇联袂出演悬疑犯罪剧《马普尔小姐探案第四季》。
2010年，出演电视剧《都铎王朝第四季》 ；3月，在伦敦的Young Vic剧院首次出演舞台剧《Sweet Nothings》；9月，在Hampstead Theatre演出了舞台剧《.45》。
2011年，在科幻动作电影《美国队长》中饰演美国队长的初吻对象洛琳 ；同年，与玛克辛·皮克、鲁伯特·彭利-琼斯共同出演电视剧《皇家律师第一季》 ；9月，由其参演的恐怖奇幻剧《灵界》播出 ；此外，在麦当娜执导的爱情电影《倾国之恋》中饰演伊丽莎白王后。
2012年，与麦茜·威廉姆斯、艾米莉亚·克拉克联合出演科幻冒险剧 《权力的游戏第二季》，在剧中饰演“高庭玫瑰”玛格丽·提利尔 ；9月，与约翰尼·李·米勒、刘玉玲等共同出演的悬疑犯罪剧《福尔摩斯：基本演绎法第一季》首播 ；同年，重返Young Vic剧院，主演了舞台剧《After miss Julie》。
2013年3月，由其出演的电视剧《权力的游戏第三季》首播；同年，与迈克尔·法斯宾德、布拉德·皮特等联合主演惊悚犯罪电影《黑金杀机》 ；同年，出演由朗·霍华德执导的传记电影《极速风流》 ；9月，由其出演的电视剧《福尔摩斯：基本演绎法第二季》播出。2014年，出演由弗朗西斯·劳伦斯执导的科幻动作电影《饥饿游戏3：嘲笑鸟(上)》 。
2015年8月17日，与阿奈林·巴纳德共同主演的剧情电影《风流艳妇》上映 ；同年，由其出演的电影《饥饿游戏3：嘲笑鸟(下)》上映，在片中饰演秃头、有着多处纹身的克雷西达；4月，由其出演的电视剧《权力的游戏第五季》首播 。
2016年，与泰勒·金尼共同主演恐怖电影《自杀森林》 ；4月，由其出演的电视剧《权力的游戏第六季》播出。
2018年，与马特·史密斯合作主演科幻灾难电影《零号病人》 ；5月，与艾米丽·拉塔科斯基、艾德·斯克林联合主演的惊悚电影《黑暗之中》上映；同年，与莉莉·沙利文等共同主演爱情悬疑剧《悬崖上的野餐》 。
2019年12月，与梅尔·吉布森、西恩·潘联袂主演的传记电影《教授与疯子》上映 。
2020年，与丹尼尔·祖瓦图、艾德里安娜·巴拉扎联合主演恐怖剧《低俗怪谈：天使之城》 。
2014年4月13日，娜塔莉 ·多默尔以慈善代言人的身份参加伦敦马拉松全城热跑，为慈善事业献出了长跑处女秀 。
娜塔莉·多默尔是一个有气质的演员，还有着与其美貌不遑多让的优秀演技。从电视剧《都铎王朝》的安妮·博林到电视剧《权力的游戏》的玛格丽，从电视剧《基本演绎法》的艾琳·艾德勒到电影《饥饿游戏》的克雷西达，娜塔莉给一个又一个性格形象千差万别的角色 （《疯狂英语阅读版》评）。
娜塔莉·多默尔一直都很勇于面对挑战。她在好莱坞擅长出演一类角色的地位，那就是美丽、聪慧，或许控制欲还有些强的角色 。在电视剧《都铎王朝》中，娜塔莉·多默尔出色地演绎了亨利八世的王后安妮·博林 。在电视剧《权利的游戏》中，娜塔莉·多默尔有着出色的表现。她似乎一直是这样被命运推着走，任何来到她身边的事她都会认真做到最好，其余的便不再计较 （《东方早报》、《英语角》综合评）。