2000年10月,潘玮柏成为刘德华公司的签约艺人 。
2002年12月,推出首张个人音乐专辑《壁虎漫步》,收录了包括《Tell Me》、《我不怕》等在内的10首歌曲,正式进军歌坛 ;之后,凭借专辑《壁虎漫步》获得“马来西亚第三届金曲红人颁奖礼”最有潜值新人奖银奖;同年,与安以轩,张善为,范筱梵合作主演校园偶像剧《麻辣高校生》,在剧中饰演韩兆杰 。
2003年,与苏有朋、许慧欣、徐怀钰合作主演青春爱情偶像剧《心动列车》,在剧中饰演女主角小五在美国念书时的男朋友Jack ;同年9月,推出第二张个人音乐专辑《我的麦克风》收录了包括《爱上未来的你》、《我们都会错》等在内的10首歌曲 ;之后,凭借专辑《我的麦克风》获得凤凰卫视年度十大非常专辑奖和最佳港台新人奖;同年,客串沈孟生、涂善妮、蔡佳宏主演的都市情感剧《无河天》,在剧中饰演潘玮柏 。
2004年3月26日,获得“第11届中国歌曲排行榜颁奖典”年度最受欢迎港台地区新人奖 ;同年9月,推出第三张个人音乐专辑《Wu Ha》,收录了包括《快乐崇拜》、《我不识广东话》等在内的10首歌曲 ;同年,获得“中国音乐榜”最佳新人奖。
2005年7月,推出第四张个人音乐专辑《高手》,收录了包括《不得不爱》、《谁是MVP》等在内的10首歌曲 ;同年11月,获得"中国风尚大典"港台风尚男歌手奖 ;同年12月,推出首张个人Remix专辑《时尚混音酷乐 FREE STYLE REMIX》;同年,出版书籍《双帅最激演唱写真笔记书》 。2006年1月11日,获得“第十二届全球华语音乐榜中榜颁奖大典”年度最具人气歌手奖,歌曲《谁是MVP》则获得年度最佳歌曲奖 ;同年6月,推出第五张个人音乐专辑《反转地球》,收录了包括《戴上我的爱》、《我想更懂你》等在内的11首歌曲 ;同年9月,举办“反转地球世界巡回演唱会” ;9月2日,获得MTV封神榜音乐奖TOP 20人气歌手奖 ;同年11月11日,获得“东南音乐劲爆榜”港台地区劲爆最受欢迎男歌手奖 。
2007年1月14日,与弦子对唱的歌曲《不得不爱》获得“第一届无线音乐颁奖盛典”港台金曲奖 ;同年1月25日,凭借歌曲《反转地球》获得“第13届华语榜中榜颁奖礼”港台最佳歌曲奖 ;同年9月,推出第六张个人音乐专辑《玩酷》,收录了包括《路太弯》、《爱不离》等在内的11首歌曲 ;同年12月16日,获得“香港TVB8金曲颁奖礼”内地观众最爱男歌手奖,而歌曲《玩酷》则获得金曲金奖 。
2008年,与杨丞琳、潘玮柏、藤冈靛、陈妍希合作主演台湾偶像剧《不良笑花》,在剧中饰演身为时尚造型师的男主角唐门 ;同年7月,推出首张个人精选辑《Will's未来式》 ;之后,获得“第二届无线音乐年度盛典”最佳男歌手奖;同年,为马克·奥斯本执导的动画电影《功夫熊猫》台湾版中的熊猫阿宝配音。
2009年5月,推出第七张个人音乐专辑《零零七》,收录了包括《双人舞》、《亲爱的》等在内的11首歌曲 ;同年8月9日,获得“新城国语力颁奖礼”亚洲跳唱歌手奖 ;同年11月6日,其专辑《零零七》获得“第七届东南劲爆音乐榜颁奖盛典”劲爆港台地区最受欢迎男歌手奖、劲爆音乐榜最佳专辑 ;同年,客串周杰伦执导,宋健彰、唐嫣、詹宇豪主演的科幻爱情剧《熊猫人》,在剧中饰演杰森 。
2010年,与张榕容、林佑威、住谷念美合作主演台湾偶像剧《爱无限》,在剧中饰演坚强开朗的男主角梁景晧 ;同年10月21日,凭借《爱无限》获得“第46届台湾电视金钟奖”戏剧节目男主角奖 。2011年1月,推出第八张个人音乐专辑《808》,收录了包括《我们都怕痛》、《我的电话》等在内的11首歌曲 ;同年4月15日,获得“第15届全球华语榜中榜”港台最受欢迎男歌手奖、最佳舞台造型奖 ;同年5月,参加湖南卫视综艺节目《快乐大本营》的录制 ;同年8月7日,凭借专辑《808》获得“新城国语力颁奖礼”国语力男歌手奖 ;之后,为林浩然执导的3D动画电影《牛兄牛弟》中的安逗配音 。
2012年8月,推出第九张个人音乐专辑《24个比利》,收录了包括《忘记拥抱》、《华丽进行曲》等在内的11首歌曲 ;同年,举办“释放自己世界巡回演唱会”;同年9月16日,担任青海卫视选秀娱乐节目《花儿朵朵》全国总决赛第十场冠军之夜的助阵嘉宾,并与代悦、吴昱蓉、杨小艺、金帅合唱歌曲《24个比利》 ;同年9月17日,获得“第五届音乐风云榜新人盛典”年度榜样歌手奖 ;同年12月19日,获得第20届中歌榜颁奖礼港台及海外地区年度全能艺人大奖、年度最受欢迎男歌手奖 。
2013年,凭借歌曲《不想醒来》获得“MY ASTRO至尊流行奖颁奖典礼”至尊金曲奖 ;同年4月18日,获得“第17届全球华语榜中榜音乐大典”最佳跨界男歌手奖 ;同年6月,凭借专辑《24个比利》获得“hito流行音乐奖颁奖典礼”hito全球唱跳男艺人奖、全球传媒推崇男歌手奖,而歌曲《24个比利》则获得年度十大华语歌曲奖 ;同年8月,凭借专辑《24个比利》获得“城市至尊音乐榜”年度至尊男歌手奖、电台推荐专辑 。2014年6月13日,推出第十张个人音乐专辑《王者丑生》,收录了包括《打呼》、《小丑》等在内的12首歌曲 。
2015年,与徐璐、黄柏钧、毛晓彤合作主演都市情感剧《不得不爱》,在剧中饰演表面霸道、实则温暖深情的男主角胡骞予 ;同年,作为固定嘉宾参加深圳卫视全景式明星生活体验观察秀节目《闪亮的爸爸》的录制 ;同年8月23日凭借歌曲《小丑》获得“MusicRadio中国TOP排行榜”金曲奖 。
2016年6月,参加浙江卫视明星校园体验节目《我去上学啦第二季》的录制 ;同年12月23日,推出与关晓彤合唱的圣诞情歌《漫动作》,并负责了该歌曲的词曲创作 ;随后,正式宣布与国韵文化签订经纪合约 。
2017年,参加东方卫视艺人演艺竞技真人秀节目《挑战的法则》 ;5月,加盟华纳唱片;同年,担任爱奇艺Hip-hop音乐选秀节目《中国有嘻哈》的导师 ;7月,作为固定嘉宾参加江苏卫视锻造式综艺节目《来吧,兄弟》的录制 ;7月20日,获得MTV全球华语音乐盛典最受欢迎男歌手奖、最佳全能唱跳歌手奖 ;8月11日,推出第11张个人音乐专辑《illi 异类》,收录了包括《Coming Home》、《第三类接触》等在内的12首歌曲 ;12月11日,单曲《哑巴》荣获Billboard Radio China 2017年度华语十大金曲奖 ;12月18日,获得时尚COSMO美丽盛典年度美丽偶像奖 ;12月31日,参加江苏卫视跨年演唱会,演唱了《反转地球+coming home》、《第三类接触》 。2018年1月27日,获得流行音乐年度盛典年度最佳唱跳歌手奖、年度最受欢迎男歌手奖,而歌曲《Coming Home》则获得年度二十大金曲奖 ;4月21日,在北京举行“Alpha 创使者世界巡回演唱会”首场,这是他时隔3年后再度举行个人演唱会 。
2019年,参加爱奇艺体验经营节目《潮流合伙人》,与吴亦凡等合伙开店 。
2020年,担任女团造星节目《菱格世代DD52》的首席导师 。同年担任《中国新说唱2020》厂牌主理人。
潘玮柏晒全家合照
2015年年底,潘玮柏因肺部感染纤维化,因而自律神经失调,病情严重到甚至一度进加护病房 。2020年7月27日,潘玮柏发文宣布与宣云的结婚喜讯。
2020年7月29日,潘玮柏工作室针对部分网络用户涉嫌侵犯潘玮柏及宣云名誉权的行为发布律师声明,要求相关用户立即停止侵权并公开致歉,否则将依法追责。
2007年5月8日,出席红十字会“中华骨髓库扩容暨爱心CD认捐活动”,不仅捐出未发行的歌曲《左右》,还现场抽血加入中华骨髓库 。
参与世界展望会活动
2008年,以个人名义为5·12汶川地震捐款50万元人民币;同年,在《不良笑花》剧组中再次以个人名义捐款50万元人民币给汶川地震灾区人民 。2009年5月,参加世界展望会展开的“希望旅程、关怀世界贫童”,并在洪都拉斯认养3名贫童,也替台中明道中学学生送礼物给认养的洪都拉斯23名儿童 ;同年,潘玮柏在“台湾8.15饥饿三十活动”中为8.8水灾而受灾的民众捐款120万。
2010年4月19日,潘玮柏向中国扶贫基金会“甘霖行动”捐款60万元 ;之后,他还向“情系玉树”抗震救灾行动捐款40万元。
2017年5月6日,出席爱钱进“发现小小幸福”三周年庆典,与盛一伦一起启动善款捐赠仪式,向“春晖博爱”慈善组织捐赠人民币两百万元,而这些爱心捐款则用于北京春晖博爱儿童救助公益基金会的所属项目,为春晖博爱弱势儿童送去最诚挚的温暖与关怀 。
潘玮柏通过专辑《零零七》首度转型为轻熟男,他身穿西装展现出他帅气笔挺的姿态,显得Man味十足(腾讯评) 。
潘玮柏一向以阳光大男孩儿形象示人,而他留起小胡子则显出他另一面的熟男气质(新浪评) 。