1999年，与克斯汀·邓斯特、米歇尔·威廉姆斯等联合出演喜剧电影《迪克》。2002年，与泰拉·瑞德、提姆·麦锡森联袂主演校园喜剧电影《留级之王》 ，他凭借该片入围第12届MTV电影奖最具突破男演员奖。2004年，与韦斯利·斯奈普斯合作主演动作电影《刀锋战士3：三位一体》，在片中饰演为消灭吸血鬼的猎人Hannibal King 。
2005年，与艾米·斯马特搭档主演爱情喜剧电影《朋友一场》；2月19日，由其出演的喜剧电影《学校生活》上映 ；4月15日，与梅利莎·乔治共同主演的惊悚悬疑电影《鬼哭神嚎》上映 ，他凭借该片获得第7届青少年选择奖最佳电影恐怖戏奖。2007年，由其主演的科幻悬疑电影《九度空间》上映；1月26日，与杰里米·皮文、本·阿弗莱克联合主演的动作惊悚电影《五路追杀令》上映。
2008年2月14日，与艾拉·菲舍尔搭档主演的爱情喜剧电影《确定地可能》上映；4月，与艾米莉·莫迪默、斯图尔特·汤森德共同主演的爱情喜剧电影《混沌理论》上映，他在片中饰演小有名气的作家弗兰克；同年，与朱莉亚·罗伯茨共同出演亲情电影《花园里的萤火虫》 。
2009年，与杰西·艾森伯格、克里斯汀·斯图尔特联合主演爱情喜剧电影《冒险乐园》 ；6月19日，与桑德拉·布洛克共同主演的爱情喜剧电影《假结婚》上映，他在片中饰演中年女主编的年轻男助理安德鲁 ，凭借该片入围第12届青少年选择奖最佳浪漫喜剧电影男演员奖、第19届MTV电影奖最佳喜剧表演奖 ；同年，与休·杰克曼、列维·施瑞博尔等联袂出演动作电影《金刚狼》，在片中饰演有金刚狼一样的愈合能力“死侍”韦德。
2010年，与布蕾克·莱弗利合作主演科幻动作电影《绿灯侠》，在片中饰演颇有天赋却相当狂妄的试飞员哈尔·乔丹 ，他凭借该片入围第13届青少年选择奖最佳科幻/奇幻电影男演员奖；4月，与杰夫·丹尼尔斯、艾玛·斯通联袂主演喜剧电影《纸人》；同年，主演由罗德里格·科特兹执导的悬疑惊悚电影《活埋》，在片中饰演卷入意外事件的美国卡车司机保罗·康罗伊 ，他凭借该片入围第20届MTV电影奖最惊骇表演奖 、第25届西班牙戈雅奖最佳男演员奖 。
2011年，与杰森·贝特曼、奥利维亚·王尔德等联合主演喜剧电影《互换身体》，在片中饰演直单身，工作不稳定，从来不为明天考虑的米奇 。2012年，与马克·沃尔伯格、米拉·库妮丝等联袂主演喜剧电影《泰迪熊》；同年，与丹泽尔·华盛顿合作主演动作电影《藏身之所》，在片中饰演忠心耿耿，希望能参与到大案件中的马特 。
2013年3月22日，与尼古拉斯·凯奇、艾玛·斯通参与配音的冒险喜剧动画电影《疯狂原始人》在北美公映，在片中为“新新人类”的Guy配音 。2014年，出演由塞思·麦克法兰执导的西部喜剧电影《死在西部的一百万种方式》；5月16日，与斯科特·斯比德曼、罗莎里奥·道森等共同主演的惊悚电影《人质》上映 ，他凭借该片入围第35届加拿大吉尼奖最佳男主角奖；同年，与杰玛·阿特登、安娜·肯德里克联合主演犯罪喜剧电影《血色孤语》，在片中饰演经常能够听到自己的猫狗与自己说话的工人杰瑞 。2015年，与本·门德尔森共同主演剧情电影《密西西比游戏》，在片中饰演无固定工作的年轻牌手柯蒂斯 。2016年5月12日，与马修·古迪、本·金斯利联合主演的科幻悬疑电影《幻体：续命游戏》上映 。
2017年，与莫瑞娜·巴卡琳、艾德·斯克林联合主演动作冒险电影《死侍》，他在片中饰演为了治疗不治之症而被骗参加测试变种人基因实验的韦德·威尔森，凭借该片入围第25届MTV电影奖最佳男演员奖 、第74届美国金球奖音乐喜剧类最佳男主角奖 ；5月19日，与杰克·吉伦哈尔、丽贝卡·弗格森联袂主演的科幻灾难电影《异星觉醒》上映 ；8月，与塞缪尔·杰克逊共同主演的动作喜剧电影《王牌保镖》在北美上映，他在片中饰演私人保镖迈克尔·布莱斯 ；同年，获得第43届人民选择奖最受喜爱电影男演员奖 。
2019年1月25日，由其主演的电影《死侍2：我爱我家》上映 ；5月10日， 参与配音的家庭喜剧电影《大侦探皮卡丘》在北美上映，配音的角色为私家侦探哈利·古德曼的前宝可梦搭档大侦探皮卡丘 ；8月2日，由其参演的动作电影《速度与激情：特别行动》上映 ；9月，与威尔·法瑞尔合作主演音乐电影《圣诞颂歌》 ；同年，与道恩·强森合作主演动作喜剧电影《红色通缉令》 ；12月13日，与本·哈迪、戴夫·弗兰科联合主演的动作惊悚电影《鬼影特攻：以暴制暴》上映。
2020年，主演由杰森·贝特曼执导的悬疑惊悚电影《妙探寻凶》 ；7月3日，与朱迪·科默等联袂主演的动作喜剧电影《分身人》在北美上映 ；11月27日，与尼古拉斯·凯奇、艾玛·斯通等联合配音的动画电影《疯狂原始人2：新纪元》在中国内地上映 。
2021年8月13日，主演的电子游戏题材动作喜剧片《失控玩家》在美国上映 ，于8月27日在中国内地上映 。
家庭
瑞安·雷诺兹的父亲曾是职业拳击手 ，后来成了食品经销商。瑞安在家里四个男孩中排行老小。
感情
2004年，瑞安·雷诺兹与女歌手艾拉妮丝·莫莉塞特订婚。2007年2月，两人分手。2008年5月5日，与斯嘉丽·约翰逊宣布订婚。2008年9月27日，两人结婚。2010年12月15日，两人正式宣布结束维持了两年的婚姻。
2011年10月，与布莱克·莱弗利开始交往。2012年9月9日，两人在Boone Hall Plantation Mt. Pleasant S.C结婚 。2014年12月，布莱克·莱弗利在美国纽约州贝德福德生下了女儿James 。2016年10月，二女儿Ines出生 。2019年8月，布莱克·莱弗利生下第三个女儿 。
瑞安·雷诺兹的眼睛有一股纯真之气，还有着平和的气质和英俊帅气的脸庞 ，而且他在喜剧片上有着独特的表演能力 。在电影《活埋》中，瑞安大部分时间在封闭狭小的空间里完成高难度独角戏，他无法靠肢体动作和语言等其它方式塑造角色，而他的喜剧天分更是毫无用武之地，表情的空间也十分有限，但他依靠眼神、细微的动作和表情诠释了角色的情感。在电影《假结婚》中，瑞安·雷诺兹与桑德拉·布洛克的默契配合使得该片趣味横生，他的表演是小火慢炖，把一部女强男弱、老妻少夫的都市喜剧演得轻松幽默，回味无穷 （《东方电影》、《大众电影》综合评）。