1989年，因参演电视剧《杨乃武与小白菜》而被观众关注 ；同年，主演电影版《红楼梦》，饰演多愁善感的林黛玉 。
2000年，在电视剧《福禄双全》中扮演女主角 。2002年，与王志文、许晴、巍子参演电视剧《DA师》 。2003年，荣获江苏省十大杰出青年、江苏省新长征突击手称号。2004年，参演电视剧《追日》，在剧中塑造了一名全新的女军人形象 ；同年，参演的话剧《虎踞钟山》入围2003—2004年度国家舞台艺术精品工程初选剧目 。
2006年10月28日，出席第十五届中国金鸡百花电影节颁奖典礼 。2007年，参演电视剧《霓虹灯下的哨兵》，陶慧敏首次以反派角色的特务曲曼丽形象出镜 。2008年，主演电视剧《古堡情事》，在剧中扮演女主角艾艾 。2009年3月，与高昊领衔主演现代家庭苦情剧《情之债》，在剧中与高昊饰演一对苦命母子 ；同年，主演环保事业题材电视剧《人民利益》，饰演一位“贤内助” ；12月9日，与林永健、戴娇倩主演的电视剧《战地浪漫曲》在天津卫视首播 。
2010年，与陈键锋、佟丽娅、黄文豪等出席电视剧《烟雨斜阳》开播发布会 ；同年，加盟电视剧《衣被天下》，饰演一名单亲妈妈 。
2011年，应制作人李湘邀请，在电视剧《一不小心爱上你》中饰演家境贫寒的妈妈万红霞，与翁虹，张翰，江铠同等对戏，而这也是陶慧敏首次参演青春偶像剧 ；同年，参演电影《妈妈们的青春往事》，在片中出演女一号 ；同年，与冯绍峰、杨幂、迟帅合作出演时尚都市剧《命运交响曲》，在剧中出演安琪、安娜两姐妹的母亲“郝星雨” 。8月10日，签约吉林加一土产有限公司，成为加一有机人参形象代言人 。
2012年，主演电视剧《幸福绽放》，饰演祁母 ；同年，出演都市情感伦理剧《真爱无敌》，在剧中饰演一个很爱发飙的妈妈 ；同年，参加录制深圳卫视《大牌生日会》 。
2013年，主演电视剧《一飞冲天》，饰演郑正 ；同年，参演的电视剧《江湖正道》播出，饰演牛桂花 ；同年，参演家庭伦理剧《有你才幸福》，饰演京剧票友宋茹君 ；同年，与田小洁客串出演《爱情最美丽》，演绎马锦魁与牛美丽的前度故事 。
2014年3月29日，陶慧敏领衔主演的励志电影《抱养奇缘》在山西开机，在片中饰演百般刁难、蛮不讲理的农村妇女叶兰 ；4月，与陈冠霖、万美汐、毛晓彤等主演谍战大戏《代号九耳犬》，饰演一位来中国寻子的日本母亲 ；同年，参演家庭情感轻喜剧《家宴》，剧中陶慧敏与王全有携手谱写了一段跨越三十年的“倾世绝恋” 。
2016年7月1日，与李雪健合作主演根据开国少将甘祖昌和妻子龚全珍的真实事迹创作的故事片《老阿姨》，饰演龚全珍 。
2018年，出演电视剧《你和我的倾城时光》，饰演耿兴敏 ；9月21日，参演的电影《悲伤逆流成河》上映 。
2019年4月14日，与郭冬临共同主演的电影《恶魔天才》上映 ；9月，与归亚蕾、杨玏，邱林、徐才根合作主演阿年执导的电影《拿摩一等》 。
陶慧敏给人秀外慧中的感觉 ，荧屏形象温婉 。陶慧敏饰演各种角色信手拈来游刃有余，尤其是在不少家庭剧中成功塑造了“真善美”的传统母亲形象，令其成为观众喜爱的“母亲专业户”（新浪娱乐、网易娱乐、红网娱乐评） 。
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